位于热带海域的一座无名小岛，蔚蓝大海与金色沙滩接壤之初，飞机破碎的残骸伴随着遇难乘客的恸哭哀号，揭开了一个神秘故事的序幕。2004年，815航班在前往目的地的途中突遭变故，坠毁在这座小岛，机上仅有杰克·谢帕德（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）、凯特·奥斯汀（伊万杰琳·莉莉 Nicole Evangeline Lilly 饰）等48人侥幸逃生。最初的惊恐过后，不同年龄、职业、国别、民族、背景的一群人，在这个与世隔绝的逼仄且食物紧缺的空间内不可避免发生冲突与碰撞，与此同时，小岛上似乎还隐藏着某种未知且极具威胁的生物，而他们的一举一动又仿佛被一双双充满智慧但又神秘莫测的眼睛所监视。不可预测的未来，接二连三的谜团，以及仿佛永远无法到来的救援队，让幸存者们不知所措……

普林斯顿大学附属医院有一位大名鼎鼎的内科医师——格雷戈·豪斯，他穿着邋遢随便，手拄拐杖，刚愎自用，锋芒毕露，全然没有人们印象中那类谦和严谨的专业医师的影子。可是令人咋舌的外表下却藏着高超医术和丰富学识，令同行和病患佩服得五体投地。豪斯医生治病的手法也独树一帜：他不当面问诊，也绝对不相信病患的道白感受，而完全凭借自己卓越的学识和高超的推理能力解决了诸多疑难杂症。他和团队（神经科医师泰勒·埃瑞克·弗曼、免疫学专家阿丽森·卡梅隆、心脏与急诊科医师罗伯特·蔡斯）绽放出耀眼夺目的光芒，创造了一个又一个医学奇迹……

犯罪心理研究小组隶属FBI，他们跨州行动，主要针对连环杀人案，从嫌疑人的犯罪心理和行为模式入手建立人物侧写，圈定罪犯的性别、年龄、职业特征、居住环境乃至成长经历，从而预测罪犯下一步行为，直至缉拿罪犯。他们的成员包括：高智商、强记忆力的少年天才斯拜瑟尔·瑞德博士——负责数据和资料分析；外冷内热的硬汉阿伦·哈奇——沟通能力极强，波多黎各小伙德里克·摩根——强制性犯罪行为专家；打扮招摇的小胖妹佩妮洛普·格西娅——数据库专家，美女媒体联络员JJ等，在老探员戴维·罗西带领下，飞往全美各地，展开一场场缉凶行动。

绯闻女孩是曼哈顿上东区最神秘的人物，她是我们了解上流贵族巨细无遗的生活的唯一来源，且拥有一众随时随地为她提供八卦消息的公子哥千金女。而最重要的新闻，莫过于Serena Van Der Woodsen（Blake Lively饰）在纽约中央车站下车。这意味着这位曾经的学校女王，像谜一样消逝的风云人物，重回大家的生活，激起千层浪。第一个浪花来自Blair（Leighton Meester饰），她和S曾经是最好的朋友，然而连千好友的不辞而别彻底伤了她的心，如今S的回归给她的女王地位带来威胁。敌对，在一开始就成为她们友谊的立场。Blair的男朋友Nate（Chace Crawford饰）对S怀着非同一般的感情，这让B更加敏感。Nate的好友Chuck（Ed Westwick饰）素以花花公子著称，是不折不扣的二世祖。与这些富家子弟形成鲜明对比的，是出身布鲁克林的Dan（Penn Badgley饰）和Jenny（Taylor Momsen饰），Dan坚信用学识和努力可以战胜出身得到自己应得的一切，而小Jenny则不可避免地，像她那个年龄段的女孩子一样，受到虚荣的招手诱惑，渴望成为Blair那样的焦点女王。

在纽约市布鲁克林区，两个身份背景完全不同的都市女孩——Max 生在穷人家庭，而 Caroline 生在富人家庭。Caroline 家道中落，令她不得不去 Max 工作的饭店打工赚钱。两人商量着筹集 25 万美元资金来共同开创新事业。

犯罪心理研究小组隶属FBI，他们跨州行动，主要针对连环杀人案，从嫌疑人的犯罪心理和行为模式入手建立人物侧写，圈定罪犯的性别、年龄、职业特征、居住环境乃至成长经历，从而预测罪犯下一步行为，直至缉拿罪犯。他们的成员包括：高智商、强记忆力的少年天才斯拜瑟尔·瑞德博士——负责数据和资料分析；外冷内热的硬汉阿伦·哈奇——沟通能力极强，波多黎各小伙德里克·摩根——强制性犯罪行为专家；打扮招摇的小胖妹佩妮洛普·格西娅——数据库专家，美女媒体联络员JJ等，在老探员戴维·罗西带领下，飞往全美各地，展开一场场缉凶行动。

本片融警匪与法庭于一体的电视剧，片中讲述的犯罪基本原于真实生活，往往是近期报纸上的头条新闻。节目分为两部分，上半部分介绍警察研究现场，征询证人，提审嫌疑犯等一系列的侦破活动，后半部分详尽记录了案件侦破的后期工作，案件转交到检查官手里，检查官衡量案情，起诉，直到庭审，节奏紧凑，扣人心弦。由于最终坏人不一定被绳之于法，所以观众看的时候往往暗自捏一把汗。

瑞斯饰演美国小说中最具传奇色彩的刑事辩护律师派瑞·梅森。当时梅森被他在法国的战争经历所困扰，正遭受着婚姻破裂的影响。1932年的洛杉矶，当美国其他地区从大萧条中复苏时，这座城市却在蓬勃发展。一件儿童绑架案出了差错。梅森将在破案过程中揭露一个支离破碎的城市，也许这也是一条救赎自己的道路。玛斯拉尼饰演上帝辐射大会的领袖修女爱丽丝，她每天向饥饿的会众和遍布全国的电台观众宣讲三次布道。