西雅图格雷斯医院迎来新一批实习生，梅雷迪斯·格雷、克里斯蒂娜·杨、伊泽贝尔·斯蒂文、乔治·梅利 、亚里克斯·卡莱，五个医学院好友同期毕业，需要以良好表现争夺住院医师正式席位。进入医院伊始，梅雷迪斯崩溃地发现前晚在酒吧和她发生一夜情的男人，竟然是神经外科医生德立克·舍伯，两人纠葛就此开始；克里斯蒂娜吸引了胸外科医师普雷斯顿·伯克的注意，因为他们同样高傲和野心勃勃；乔治悄悄爱着梅雷迪斯；美丽的伊泽贝尔第一时间掀起流言，一年的实习期注定充满高密度的压力竞争与荷尔蒙……

1960年代，美国的广告业步入全盛时代，位于纽约曼哈顿的麦迪逊大道上林立着大大小小数百家广告公司，其中有一家名叫斯特林·库帕的广告公司堪称行业中的佼佼者，它的创意总监唐·德雷柏面容英俊，体格健硕，足智多谋，既有美丽的妻子和两个可爱的孩子，也有风情万种的情人，更与身为客户的豪门千金惺惺相惜，仿佛广告业中的詹姆斯·邦德。除了唐·德雷柏以外，公司中还有酷爱炫耀其上流社会出生的老板罗杰·斯特林、识时务的秘书佩吉·奥尔森、野心勃勃却缺乏真才实学的拜特·坎贝尔等各色人等，他们一边为了满足客户的要求殚精竭虑，一边又要在生活的困顿中挣扎。