迪恩和萨姆是两兄弟，生在温切斯特家族的他们，血统里便带着与生俱来的责任——成为“猎人”，专门对付危害人类的恶魔与超自然力量。22年前，他们的母亲遭遇恶魔毒手，因此父亲约翰多年来一面试图追杀恶魔，一面训导两兄弟成为优秀猎人。不过，相比哥哥迪恩对“捕猎”的热衷，弟弟萨姆显然更爱普通生活，他进了斯坦福大学，有了美丽女友，一心要与古怪家庭脱离关系。怎料一次捕猎活动中父亲失踪，迪恩只能召来弟弟协助，萨姆先是勉为其难，但随着调查深入，他发现命中注定的事根本无法凭他个人力量改变。

来自未来的神秘人物“时间之主”集结了一群不搭调的超级英雄和恶棍，想要从一名强大的反派手中拯救世界。

28岁的Emma（詹妮弗·莫里森 Jennifer Morrison 饰）从小就被父母抛弃，一生都靠自己的努力生活。突然有一天10年前送给别人收养的儿子Henry（杰瑞德·吉尔摩尔 Jared Gilmore 饰）找上门来向她求援。声称Emma来自一个带有童话色彩的平行世界，她是白雪公主和白马王子失踪的女儿！童话书的所有人都被邪恶女王（拉娜·帕瑞拉 Lana Parrilla 饰）的诅咒所困，Emma是唯一能解除诅咒的人。Emma对此嗤之以鼻，并将Henry送回了小镇Story Book。奇怪的是，Henry和这座小镇对Emma来说有一种强烈的“吸引力”。她在镇上的所见所闻令她开始怀疑这里的确隐藏着一股不为人知的神秘力量－－难道这里真的是Henry所说的童话世界？

故事的开头如同《迷失》一样，始于一架即将出事的飞机。在迫降之后飞机上所有人都死于一种神秘的病毒，FBI以及各方调查组介入调查。但这只是故事的开始，接下来FBI的女特工奥利弗-邓哈 姆(Olivia Dunham)和高智商天才彼得-毕舍普(Peter Bishop)将携手面对一系列匪夷所思的可怕现象。为了阻止危机的进一步扩展，他们将寻求彼得早已疏远的父亲的帮助。而他的父亲沃特-毕舍普博士(Dr. Walter Bishop)则一直被精神病院所收留。出院之后，三个人组成的调查小组开始对各种离奇事件进行研究。随着遇到的事情越来越棘手，沃特-毕舍普博士背后不为人知的一面也逐渐浮出水面。片中出现的一个名为巨能(Massive Dynamic)的前沿科技公司也跟沃特-毕舍普博士颇有渊源，它的创始人曾跟他同在一个实验室共事。但巨能公司的诡秘行为却不得不让人怀疑它跟一系列神秘事件脱不开关系，不过偶尔也会为奥利弗等人提供一些帮助，这让它的真正目的变得更加扑朔迷离。到底巨能公司是为了拯救人类不遗余力的正义天使还是妄图将整个地球变为自己可以为所欲为的实验室的幕后黑手？随着奥利弗等人的深入调查，真相将逐渐水落石出。