这部剧讲述了包括警察、消防员和调遣员在内的急救人员的高压经历，他们遇到的最可怕、令人震惊和惊心动魄的情境。这些急救人员必须努力在拯救最脆弱的人与解决他们自己生活中的问题之间取得平衡。该节目取材于生活中急救人员经常面临的难以预料的、令人紧张却又振奋人心的现实事件。

侦探小说家Richard Castle（内森·菲利安 Nathan Fillion 饰）因为一起连环杀人案结识了纽约警局的Kate Beckett（斯坦娜·卡蒂克 Stana Katic饰），并对她产生了浓厚的兴趣。虽然Beckett强烈反对，Castle最终还是凭借自己发达的人脉，在纽约警局“赖”了下来，跟在Beckett身后办案以寻找写作灵感。性格和背景迥异的两人在不断的斗嘴与摩擦中竟然渐渐培养出了默契，成了名符其实的最佳搭档。但Castle不顾Beckett的反对，私下调查Beckett母亲多年前的命案，一度导致两人的关系一度陷入僵局。当Richard那种 "随心所欲"、"自由散漫" 的作风与Beckett那种程序化的保守作风相抵触时，争论随之而来，火花也随之而来。是危险，还是浪漫？

美国总统前媒体关系主管奥利维亚离开白宫，开办了自己的公司。她和团队利用法律智慧和人脉为华盛顿特区处理危机，挽救声誉，扼杀酝酿中的丑闻。尽管他们处理争议的方式很专业，但团队内部也存在一些丑闻。奥利维亚曾和总统有一段恋情，尽管他们仍然渴望在一起，但事业优先，两人的恋情是无果的。

犯罪心理研究小组隶属FBI，他们跨州行动，主要针对连环杀人案，从嫌疑人的犯罪心理和行为模式入手建立人物侧写，圈定罪犯的性别、年龄、职业特征、居住环境乃至成长经历，从而预测罪犯下一步行为，直至缉拿罪犯。他们的成员包括：高智商、强记忆力的少年天才斯拜瑟尔·瑞德博士——负责数据和资料分析；外冷内热的硬汉阿伦·哈奇——沟通能力极强，波多黎各小伙德里克·摩根——强制性犯罪行为专家；打扮招摇的小胖妹佩妮洛普·格西娅——数据库专家，美女媒体联络员JJ等，在老探员戴维·罗西带领下，飞往全美各地，展开一场场缉凶行动。