谢尔顿·库珀Sheldon Cooper（吉姆·帕森斯饰）和莱纳德·霍夫斯塔特Leonard Hofstadter（约翰尼·盖尔克奇饰）是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，因为他们对量子物理学理论可以倒背如流，无论你问他们什么问题，都难不倒他们。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气，生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天，隔壁搬来一位美貌性感的女孩佩妮Penny（卡蕾·措科饰），顿时吸引了莱纳德Leonard的目光。佩妮Penny是个梦想成为演员的女孩，但一直没有能成功，平时只能在快餐店打工，她个性开朗，待人友善，是位与莱纳德Leonard、谢尔顿Sheldon截然不同的追求时尚的年轻人，最重要的是她刚刚变成单身。莱纳德Leonard和谢尔顿Sheldon还有两个好朋友。自认为是花花公子的霍华德·沃洛维茨Howard Wolowitz（西蒙·赫尔伯格饰），他称自己是加州理工学院的"卡萨诺瓦"（1725-1798，意大利冒险家，以所写的包括他的许多风流韵事的《自传》而著称，后来该词被引申为"风流浪子，好色之徒"），能用六种语言泡妞，参与负责美国的火星探索计划，其实霍华德Howard不过是个喜欢拿一些过时的手段泡妞的家伙，很多时候他的泡妞手法都让对方感到恶心。来自印度的拉杰什·库斯拉帕里Rajesh Koothrappali（昆瑙·内亚饰）患有严重的“与异性交往障碍症”，有异性在场的时候他就无法说话，只有在喝醉以后才能自在地与女孩交流。一个美女和四个科学阿宅的故事就这样在笑声中悄然开始上演。

故事设定于科罗拉多的一个农场，一位半职业橄榄球选手，结束自己的球员生涯后回到家乡，和自己的哥哥一同管理这个农场。

表面上Miley Stewart是一个普通女孩，但在平凡的日常生活以外，她还有一个秘密身份——偶像少女歌星Hannah Montana。知道她身份的只有老爸兼经纪人Robby和哥哥Jackson，不过当搬到小镇之后，她极力隐瞒的秘密身份，因为常常必须巡回演出而逐渐露出破绽。所以知道秘密的又多死党Lilly和Oliver。这些人为了要守护这个共同秘密经常笑料百出.....

剧中讲述海军陆战队老兵Riley退役后住在俄亥俄州，而这时在主角部队当翻译的阿富汗人Awalmir也来到美国展开新生活。

西雅图格雷斯医院迎来新一批实习生，梅雷迪斯·格雷、克里斯蒂娜·杨、伊泽贝尔·斯蒂文、乔治·梅利 、亚里克斯·卡莱，五个医学院好友同期毕业，需要以良好表现争夺住院医师正式席位。进入医院伊始，梅雷迪斯崩溃地发现前晚在酒吧和她发生一夜情的男人，竟然是神经外科医生德立克·舍伯，两人纠葛就此开始；克里斯蒂娜吸引了胸外科医师普雷斯顿·伯克的注意，因为他们同样高傲和野心勃勃；乔治悄悄爱着梅雷迪斯；美丽的伊泽贝尔第一时间掀起流言，一年的实习期注定充满高密度的压力竞争与荷尔蒙……

厄尔躺在医院洁白的病床上细数自己的前半生，才发现在这漫长的时光里，几乎没有发生过什么好事。此时，电视里的一档综艺节目给予了他灵感，自己如此的倒霉，或许是因为坏事做的太多。于是这个大块头男人下定决心，要从此刻开始，做个好人。蓝迪、凯瑟琳、达内尔，厄尔的这一干损友在得知了他的“好人计划”之后都显得十分兴奋愿意助其一臂之力，只有前妻乔伊，面对她那要洗心革面的前夫显得如此不屑一顾。不管怎样，厄尔的计划顺利的开始了，很快他便发现，生活发生了翻天覆地的改变。

厄尔躺在医院洁白的病床上细数自己的前半生，才发现在这漫长的时光里，几乎没有发生过什么好事。此时，电视里的一档综艺节目给予了他灵感，自己如此的倒霉，或许是因为坏事做的太多。于是这个大块头男人下定决心，要从此刻开始，做个好人。蓝迪、凯瑟琳、达内尔，厄尔的这一干损友在得知了他的“好人计划”之后都显得十分兴奋愿意助其一臂之力，只有前妻乔伊，面对她那要洗心革面的前夫显得如此不屑一顾。不管怎样，厄尔的计划顺利的开始了，很快他便发现，生活发生了翻天覆地的改变。