平凡小镇流传千年古墓传说，墓中不仅珍宝无数，还藏有可治百病的秘药，然众多摸金人探寻都不知去处，无人归来。摸金校尉后人曹顺赶鸭子上架误打误撞跌入古墓。这个墓有点东西，这么大的镇墓神兽是真的存在的吗？

天庆三十三年，李、宋两位太医奉天庆帝之命历经磨难寻找神药“无果”，却意外酿成大祸，两家亦因一桩盗药误会深仇暗结。多年之后，神医李阔后人李时沦落为落魄兽医，不曾想竟因在合欢楼成功救人性命而在坊间一战成名。与此同时，仇家后人宋茹雪改名换姓暗藏李时身边伺机谋杀，却不料意外受伤，在相处照料的过程中，二人心中互生情愫。手握前辈留下的寻药日记，李时与三叔李一峰、宋茹雪踏上寻觅失传已久的神药“无果”之路，三人各怀小心思，一路囧事不断，随着合欢楼头牌女子梦梵、女掌柜迎春花身份真相大白，天庆帝意外起死回生，当年的谜团终究被一一揭开……

本片改编自天下霸唱同名小说，作为《鬼吹灯》系列起源前作，讲述了青年胡八一的首次入墓摸金。胡八一和好友王胖子被神秘老板雇佣前往老黑山寻找摸金玦，期间遭遇狼群，被迫进入老黑山腹地，为逃出黑山头古妖冢，跟一群企图掠夺国家宝藏的坏分子斗争并拼死护宝的故事。