Jeff Rake执笔﹑David Frankel导演的《命运航班 Manifest》讲述一架飞机「蒙特哥航空828号」在5年前消失得无影无踪，但这被众人以为已坠海的飞机突然再次出现；然而问题是，在旁人眼中这事件已经过了5年，但机上所有人都没察觉此事，犹如穿越了时间一样。Melissa Roxburgh饰演Michaela Stone，事发前她因为一宗意外而苦恼自己是否适合当警察及未婚妻，而神秘失踪后回来的她对生活有了新目标﹑Josh Dallas饰演情报分析员Ben Stone，典型A型人的他正努力处理两个问题 - 儿子的罕见癌症，以及出现在他脑中的神秘声音。J.R. Ramirez饰演警探Jared Williams，尽管他深爱着失踪飞机上的未婚妻，但多年过去后他还是放下了，然而此时未婚妻回归令他陷入两难。Athena Karkanis饰演Grace Stone，在丈夫及儿子失踪多年后，她终于与他们能奇迹般重聚了，并且决定拥抱这新常态；Parveen Kaur饰演研究生兼医学研究人员Saanvi，她失踪多年后发现自己的工作在医学界有了惊人的突破。Luna Blaise饰演Olive，Cal的双胞胎妹妹；过去她的父亲及哥哥一直都走不出失去Olive的阴霾，而当她回来后他们关系仍如旧昔，唯一不同的是双胞胎的岁数不同了。

故事的开头如同《迷失》一样，始于一架即将出事的飞机。在迫降之后飞机上所有人都死于一种神秘的病毒，FBI以及各方调查组介入调查。但这只是故事的开始，接下来FBI的女特工奥利弗-邓哈 姆(Olivia Dunham)和高智商天才彼得-毕舍普(Peter Bishop)将携手面对一系列匪夷所思的可怕现象。为了阻止危机的进一步扩展，他们将寻求彼得早已疏远的父亲的帮助。而他的父亲沃特-毕舍普博士(Dr. Walter Bishop)则一直被精神病院所收留。出院之后，三个人组成的调查小组开始对各种离奇事件进行研究。随着遇到的事情越来越棘手，沃特-毕舍普博士背后不为人知的一面也逐渐浮出水面。片中出现的一个名为巨能(Massive Dynamic)的前沿科技公司也跟沃特-毕舍普博士颇有渊源，它的创始人曾跟他同在一个实验室共事。但巨能公司的诡秘行为却不得不让人怀疑它跟一系列神秘事件脱不开关系，不过偶尔也会为奥利弗等人提供一些帮助，这让它的真正目的变得更加扑朔迷离。到底巨能公司是为了拯救人类不遗余力的正义天使还是妄图将整个地球变为自己可以为所欲为的实验室的幕后黑手？随着奥利弗等人的深入调查，真相将逐渐水落石出。